İnsan, hayvan ve bitki gibi tüm canlı organizmalar varlık, gelişme ve bütünlüklerini içinde yaşadıkları çevre ile karşılıklı etkileşimlerine borçludur. Çevre, organizmaların iç ve dışını oluşturan mikro ve makro çevreden meydana gelir. İnsan organizmasının mikro çevresi içinde yer alan mikrobiyata(mikrobiyom) özel bir öneme sahiptir. Bakteri, virüs ve mantar gibi pek çok yararlı ve zararlı mikroorganizmadan oluşan mikrobiyata, ekolojik bir topluluktur. Ve bitkilerden hayvanlara kadar bütün çok hücreli canlıların iç ve dış yüzeylerinde bulunur. Mikrobiyata içinde yer alan bakteriler, insan ve toplum sağlığı üzerindeki işlevleri açısından yararlı ve zararlı bakteriler olarak sınıflandırılabilir. Zararlı bakteriler, patojen (hastalık yapıcı) bakteriler olarak da adlandırılır ve gerek insan gerekse hayvanlarda, hiç de azımsanmayacak ölçekte ölümle sonuçlanan pek çok enfeksiyona yol açar.
Patojen bakterilere karşı insanlığın elindeki en önemli silah, hiç kuşkusuz antibiyotiklerdir. Bununla birlikte, günümüzde kullanılan antibiyotikler çok önemli bazı sınırlılıklara sahiptir. Bunlardan biri, patojen bakterilerin kendilerine karşı kolaylıkla direnç geliştirmesi, diğeri, patojenlerle birlikte mikrobiyata’da bulunan yararlı bakterilere de zarar vermeleridir. Yararlı bakterilere dokunmadan sadece patojen bakterileri yok eden ve direnç gelişiminden kaçabilen antibiyotikler konusunda uzun yıllardan beri araştırmalar sürmektedir.
7 Haziran 2024 tarihli Medscape Medical News internet sitesinde, bu konuda umut verici bir haber yayımlandı. Sari Harrar imzasıyla yayımlanan bu habere göre, yeni geliştirilen antibiyotik, tedavisi zor enfeksiyonlarda daha önce bilinmeyen bir mekanizma ile mikrobiyota’ya zarar vermeden sadece patojen bakterileri yok edebilmektedir. Bu ilaç, patojen bakterileri yok ederken bağırsaktaki yararlı bakterileri koruyup antibiyotik direncinin üstesinden gelebilecek yeni antibiyotiklerin geliştirilmesini sağlayaabilir.
Illinois Üniversitesi‘nde söz konusu antibiyotiklerle ilgili araştırmalar yapan ekibin liderlerinde Kristen A. Muñoz yaptıkları çalışmayı şu sözlerle özetliyor:
“Bu araştırmadan çıkarılması gereken en büyük ders, çifte selektif etkidir.
Yalnızca patojen bakteriler üzerinde selektif etki gösteren bir ilaç değil, aynı zamanda mikrobiyota’nın bütünlüğünü de koruyabilen bir antibiyotik geliştirdik.”
Yeni antibiyotik, gastroenterit, idrar yolu enfeksiyonları, pnömoni, septisemi ve kolera gibi şiddetli ve hatta ölümcül enfeksiyonlardan sorumlu olan Gram-negatif patojen bakterileri etkiler. 1968’den beri özel olarak bu patojenleri hedefleyen yeni bir antibiyotik sınıfı piyasaya sürülmemiş olup kullanılan antibiyotiklerin çoğu eskidir.
Gram-negatif patojenlerin birçoğu, bu antibiyotiklerin bir veya daha fazlasına karşı kolaylıkla direnç kazanmakta ve bu durum ölümle sonuçlanmaktadır. Ayrıca, aynı antibiyotikler yararlı bağırsak bakterilerini de yok ederek sekonder enfeksiyonların ortaya çıkmasına yol açmaktadır.
Kristen A. Munoz ve arkadaşlarının yeni antibiyotik ile ilgili yaptıkları araştırmanın sonuçları 29 Mayıs 2024 tarihli Nature dergisinde yayımlandı (1). Bu makalede, lolamicin adı verilen yeni antibiyotiğin, hücre kültürlerinde antibiyotiğe dirençli 130 Gram-negatif bakteri suşunu yok ettiği veya azalttığı bildirildi. Aynı antibiyotik, farelerde bir yandan bağırsak mikrobiyota’sını korurken diğer yandan antibiyotiklere dirençli septisemi (kan dolaşımı enfeksiyonu) ve pnömoni olgularını başarılı bir şekilde tedavi edebilmekte. Ayrıca, mikrobiyota dengesi bozulmamış fareler, tedavi merkezlerinde görülen fırsatçı ve öldürücü enfeksiyonların büyük bir bölümünün önde gelen nedeni olan Clostridioides difficile’nin yol açtığı ikincil enfeksiyonlarla başarılı bir şekilde mücadele ederken, mikrobiyota dengesini yıkan antibiyotiklerle tedavi edilenler, bu enfeksiyona yenik düşmektedir.
Lolamicin, Bakterileri Nasıl Etkiler?
Gram-negatif bakteriler de tıpkı iyi inşa edilmiş Orta Çağ şatoları gibi iki koruyucu duvar veya zarla kaplıdır. Muñoz ve arkadaşları, bu iki duvar arasında lipoproteinleri taşıyan ‘Lol sistemini’ baskılayan bileşikler bularak bu savunmayı aşmaya koyuldu. Tek bir bileşikten, Gram-negatif patojenleri üzerinde etkili, Gram-negatif komensal (faydalı) bakteriler üzerinde çok az etkisi olan ve Gram-pozitif bakteriler üzerinde hiç bir etkisi olmayan lolamicin’i ürettiler.
Muñoz ve arkadaşları bunu şu şekilde açıklıyorlar:
“Gram-pozitif bakteriler dış zarları olmaması nedeniyle Lol sistemine sahip değildir.
Belirli Gram negatif patojenlerdeki Lol sistemi dizilerini Gram-negatif (faydalı) bağırsak bakterileriyle karşılaştırdığımızda, Lol sistemlerinin oldukça farklı olduğunu gördük.”
Yeni antibiyotikler konusunda Boston Northeastern Üniversitesi Antimikrobiyal Araştırma Merkezi’nde araştırmalar yürüten Profesör Kim Lewis, preklinik (klinik öncesi) araştırmalarda birkaç antibiyotik keşfettiklerini, bunun gelecekteki antibiyotik gelişimine büyük katkısı olabileceğini söyledi. Bunlardan biri olan darobactin, bağırsak mikrobiyatasını etkilemeden sadece Gram-negatif mikroorganizmaları hedefler. Bir diğeri, teixobactin ise, ilaç direncine neden olmadan Gram-pozitif bakterileri azaltır. Kim Lewis, Munoz ve arkadaşlarının çalışması hakkındaki görüşlerini ise şöyle özetliyor:
“Lolamicin yeni bir hedefe ulaşıyor. Bu çalışmanın en önemli bulgusunun bu olduğunu söyleyebilirim. Bu nadir bir durum. 1968’den beri piyasaya sürülen antibiyotiklere bakarsanız, bunların mevcut antibiyotiklerin modifikasyonları olduğunu veya çok azının kimyasal olarak yeni olduklarını, ancak aynı kanıtlanmış hedeflere ulaştıklarını görürsünüz. Bu tam anlamıyla yeni bir şeye işaret ediyor ve benim belki de en orijinal ve ilginç bulduğum şey bu.”
Tennessee Üniversitesi Sağlık Bilimleri Merkezi‘nde antimikrobiyal ilaç hedefleri konusunda araştırmalar yapan bir başka araştırmacı Farmasötik Bilimler Doçenti Kirk E. Hevener de aynı fikirde:
“Lolamicin, benzersiz bir Gram-negatif taşıma sistemini hedefleyerek çalışır. Şu anda onaylanmış hiçbir antibakteriyel bu şekilde çalışmıyor, yani dar spektrumlu Gram-negatif aktiviteye ve düşük gastrointestinal rahatsızlığa sahip yeni bir antibakteriyel sınıfının ilkini temsil ediyor.”
Munoz ve arkadaşları, lolamicin‘in şu andaki belirgin dezavantajının bakterilerin kendisine karşı direnç kazanması olduğunu, ancak daha sonra yapılacak çalışmalarla bunun değiştirilebileceğini, diğer antibiyotiklerle kombine edilebileceğini veya diğer Lol sistemi hedefleyicilerini bulmak için bir şablon olarak kullanılabileceğini söyleyip şunu ekliyorlar:
“Lolamicin’in klinikte kullanılabilir hale gelmesini sağlamak açısından bizim için yapılması gereken hala çok fazla iş var, ancak bu ilacın geleceği için umutluyuz.”
Acil Bir İhtiyacın Karşılanması
Kirk Hevener, “Lolamicin gibi bir ilacın piyasaya sürülmesi – ilacın bulunuşundan Amerikan Besin ve İlaç İdaresi onayına kadar – on yıldan fazla sürebilir. Özellikle Gram-negatif patojenler için yeni ajanlara acil olarak ihtiyacımız var. Bu bakteriler kendilerini çift zarla korumakla kalmayıp, aynı zamanda antibakteriyel ilaçları etkili olmadan önce hücreden çıkarabilen, özel pompalar da dahil olmak üzere daha karmaşık direnç mekanizmalarına sahiptir” dedi.
Özetle belirtmek gerekirse, ilaca dirençli Gram-negatif bakteriler, sağlık hizmetlerinde septisemi ve pnömoni gibi ciddi enfeksiyonların tedavisini zorlaştırıyor.
Kim Lewis, “İlaca dirençli Klebsiella pneumoniae’nin yol açtığı septisemi olgularında ölüm oranı %40’dır. Ve antibiyotiklerin neden olduğu mikrobiyota hasarı da yaygın ve ölümcül olup, yararlı ve koruyucu bağırsak bakterileri topluluklarını yok eder. Bu, Amerika Birleşik Devletleri’nde yılda yaklaşık 500.000 kişiyi etkileyen ve 30.000 kişinin ölümüne yol açan Clostridioides difficile enfeksiyonlarının yarısından fazlasını oluşturur” dedi.
Kirk Hevener de sözlerini, “Gram negatif enfeksiyonları tedavi etmek için kullanılabilecek antibakteriyel cephaneliğimiz tehlikeli derecede düşük. Bakteriyel direnç mekanizmalarını atlayabilen yeni aktivite mekanizmalarına sahip yeni antibakteriyeller geliştirmek için her zaman araştırmaya ihtiyaç duyulacaktır” diyerek bitiriyor.
(*) 7 Haziran 2024’te Medscape Medical News’da Sari Harrar imzalı haberden yararlanılarak Jale İris Gökçe tarafından çevrilmiş ve gerekli eklemeler yapılarak yeniden düzenlenmiştir.
(1) Muñoz, K.A., Rebecca Ullrich, R.C., Vasan, A.K. et al. A Gram-negative-selective antibiotic that spares the gut microbiome.Nature 630, 429-436 (2024)
